锂盐是最有效的双相障碍急性及维持期治疗药物之一，还可用于单相抑郁症的增效治疗及自杀预防，其他临床获益（如神经保护作用）也积累了丰富的证据。事实上，尽管并无强有力的商业推广，但近年来越来越多的学者建议，增加锂盐（以及氯氮平、电休克）等高度有效的治疗手段的临床合理应用。

然而，锂盐治疗可造成肾脏不良事件，主要包括锂盐所致肾源性尿崩症（Li-NDI）及锂盐肾病（Li-NP，常表现为肾功能不全）；未识别及治疗时，Li-NDI及Li-NP可造成严重后果。有必要了解此类副作用的管理，让锂盐的治疗获益最大化。

日前，来自荷兰的一组研究者通过系统回顾相关文献，对Li-NDI及Li-NP的预防、治疗及高危因素进行了介绍，并给出了相关临床建议，全文12月11日在线发表于EurNeuropsychopharmacol.。以下简要介绍核心内容：

一、Li-NDI和Li-NP简介

1.锂盐所致肾源性尿崩症（Li-NDI）

锂盐是肾源性尿崩症（NDI）最常见的病因，机制如图1。当肾脏对抗利尿激素（ADH）反应不佳时，肾脏浓缩功能受损，进而发生NDI，主要表现为多尿（如3L/d）、口渴及多饮。

图1锂盐诱发Li-NDI的机制（T.S.Schoot,etal.）

获得性NDI在一般人群中相当少见；然而在长期使用锂盐的患者中，有50-73%存在不同程度的Li-NDI，其肾脏浓缩功能的受损程度及症状严重度与锂盐治疗的时长相关。

Li-NDI在锂盐治疗早期（如2-6年）可以逆转，但长期治疗时似乎不可逆。存在明显症状的Li-NDI患者中，有超过40%的人日常生活及工作受到了影响；并且，Li-NDI患者更容易发生（严重）脱水，伴电解质紊乱及锂盐中毒，尤其是口渴感弱（如老年人）及没有能力摄入足够液体（如活动受限）的患者。

2.锂盐肾病（Li-NP）

锂盐治疗可导致慢性肾小管间质性肾炎，造成肾功能不全（肾小球滤过率[GFR]下降）。锂盐影响肾小球功能的病理生理学机制尚未完全阐明。

（延伸阅读：NEJM病例：锂盐所致肾病）

Li-NP患者肾间质纤维化的严重度与锂盐治疗时长及累计剂量相关。Li-NP通常在数十年内缓慢发生（“爬行肌酐”，creepingcreatinine）；尽管患者的肾功能在最初几年内并无显著下降，但在长期使用锂盐的患者中，有17-21%最终发展为慢性肾脏病，而一般人群为9.4%。使用锂盐的患者接受肾脏替代治疗的比例为一般（瑞典）人群的6倍。

从开始使用锂盐到进展为慢性肾脏病，平均潜伏期为16.5-31年，而进展到终末期肾脏病的潜伏期为23年。然而，不同研究中的发病率、患病率及潜伏期数据差异很大，主要与研究采用回顾性设计、患者异质性高、Li-NP定义不同及处理混杂因素（如年龄及共病）的方式不同有关。

二、Li-NDI和Li-NP的预防及管理：建议汇总

1.针对所有使用锂盐的患者：

▲用药前：全面分析患者日后罹患Li-NDI及Li-NP的风险，尤其是后者。

▲每天仅服用一次锂盐。

▲使用最低有效剂量/血锂水平。

▲预防锂盐中毒，包括急性及慢性中毒。

▲每年至少监测一次血锂、肌酐、GFR、血钙、尿白蛋白/肌酐比值；对于存在锂中毒、Li-NDI和/或其他肾功能不全高危因素（如心血管疾病、吸烟）的患者，监测频率应更高。

2.筛查Li-NDI：

▲观察有无以下典型症状：多尿，夜尿，（夜间）口渴。

▲对于存在上述症状的患者，以及虽无上述症状但存在高钠血症的患者，建议完善24小时尿液检查。

3.若存在以下情况之一，考虑转诊至肾内科：

▲确诊或疑诊Li-NDI。

▲GFR60ml/min。

▲尿白蛋白/肌酐比值3mg/mmol。

▲GFR每年下降的幅度2ml/min。

4.Li-NDI患者的管理：

▲考虑停用锂盐，和/或换用另一种心境稳定剂。

▲考虑超说明书使用阿米洛利（需额外监测血锂、肾功能及电解质）。

▲对于使用乙酰水杨酸及潘生丁的患者，考虑换用氯吡格雷。

5.Li-NP患者的管理：

▲考虑停用锂盐，和/或换用另一种心境稳定剂。

问题一：何时停用锂盐？

评估患者是否适用锂盐治疗，是预防Li-NDI及Li-NP的第一步；一旦已经使用，是否停用锂盐也需要认真考虑。停用锂盐后，患者的精神转归可能恶化，包括抑郁、躁狂发作及自杀风险；既往有多例报告称，患者在停用锂盐后自杀身亡。这些风险需要与停用锂盐的获益相权衡。

使用锂盐后出现的尿浓缩功能受损仅在治疗早期（很可能是2-6年内）可逆，而长期治疗后的肾功能不全通常不可逆，甚至在停用锂盐后仍持续进展，尤其是GFR已经≤40-45ml/min/1.73m2时。

本文作者建议，若患者仅存在轻度Li-NDI症状，如多尿、夜尿、口渴，可继续使用锂盐而暂不停用。然而，患者、直系亲属及治疗团队（包括精神科医生及肾内科医生）均需参与到这个决策的制定中。

问题二：如何早期识别Li-NDI和Li-NP？

早期识别Li-NDI对于预防并发症及不可逆的肾功能损害至关重要。然而，筛查Li-NDI的一个问题在于患者的回忆或病史往往不可靠。例如，20-50%的Li-NDI患者并不会自发报告多尿、夜尿和/或口渴症状。并且，发生同等程度的肾浓缩功能损害时，老年患者的排尿及口渴症状较年轻患者更少。

本文作者建议，每次门诊复诊均需明确评估尿量、排尿频率、夜尿、（夜间）口渴及入量情况，缺乏主观症状并不能排除Li-NDI。若患者有上述症状，或虽无上述症状但存在高钠血症（尤其是老年人），建议完善24小时尿检查；若怀疑Li-NDI，可通过限水试验（确定尿崩症，排除原发性多尿）、随后给予去氨加压素（确定肾源性尿崩症）加以明确。

监测肾功能对于识别Li-NP至关重要，但Li-NP患者的肾功能常缓慢下降，临床中不易察觉。并且，一般人群中慢性肾脏病的患病率也很高（十分之一）；随着年龄的增加，肾功能本身也会出现生理性的下降（如每年下降0.4ml/min/年）。指南针对监测频率的建议也不一致，从三个月监测一次到一年监测一次。与慢性肾脏病指南一致，建议基于eGFR（CKD-EPI）评估肾功能，并针对eGFR下降以及GFR60ml/min/1.73m2的患者评估蛋白尿程度，频率至少为每年1-2次。对于存在锂中毒及罹患NDI的患者，建议提高监测频率，因为锂中毒及NDI可能是日后罹患Li-NP的高危因素。

除密切监测肾功能外，本文作者还建议，针对使用锂盐的患者筛查及治疗代谢综合征。代谢综合征是心血管疾病及肾功能不全的高危因素。使用锂盐的抑郁、双相障碍及分裂情感性障碍患者中，代谢综合征的患病率高于一般人群。并且，久坐的生活方式，使用（非典型）抗精神病药，吸烟，很可能也包括精神疾病本身，均为慢性肾脏病的高危因素。另一方面，慢性肾脏病患者发生心血管事件及死亡的风险也显著高于一般人群。因此，筛查及管理这些高危因素对于预防慢性肾脏病与心血管疾病及其进展均很重要。

此外，本文作者建议监测血钙，因为甲状旁腺功能亢进所导致的高钙血症是锂盐治疗重要的副作用，而高钙血症也可能导致肾功能下降。

尽管监测非常重要，但现有证据显示，实际临床工作对相关指南的遵循程度仍不足。有必要改善对肾功能的监测，以尽可能早期诊断Li-NP。

本文作者建议，使用锂盐前即应充分评估每名患者日后罹患Li-NDI和Li-NP尤其是后者的风险，评估因素应包括病史（肾脏病、糖尿病、高血压）、用药、血压、体重指数及实验室指标（eGFR、血糖、血脂、尿蛋白/肌酐比、血钙）。性别可能也需要纳入考虑：虽然尚缺乏确切证据，但女性（尤其是60岁以下者）罹患Li-NP的风险似乎最高。理想状况下，具体的监测频率应基于风险酌情调整。未来可开展研究，以评估这一方法的益处。

问题三：“最低有效血锂水平”如何确定？

准确的血锂治疗窗目前仍不明确。国际双相障碍学会（ISBD）/国际锂盐研究组（IGSLI）建议，锂盐用于双相障碍维持期治疗时的血锂水平为0.6-0.8mmol/L。

（延伸阅读：维持治疗时的最佳血锂水平是多少？——ISBD/IGSLI工作组联合推荐）

临床实践中，视双相障碍时相（急性期vs.维持期，抑郁发作vs.躁狂发作）及其他变量（如年龄、脱水情况、脑部共病及总体炎症状况）而定，有效且安全的血锂浓度范围也有所不同。本文作者建议，老年人血锂治疗窗较窄，且共病及多药联用的比例更高，故血锂水平应适当下调。此外，基于本文作者的经验，某些患者的血锂即使低于常规治疗窗（如0.3-0.4mmol/L），锂盐也可能有效或部分有效。

结语

锂盐的肾脏副作用很常见，可能对患者的生活质量造成显著影响。为预防Li-NDI及Li-NP，建议使用每天一次的给药方案，达到最低有效血锂水平，以及预防急性及慢性锂中毒。监测Li-NDI及Li-NP的发生非常重要，因为早期诊断及治疗可预防进一步的永久性损害。精神科医生、肾内科医生与患者之间的协作非常重要。

对于已罹患Li-NDI和/或Li-NP的患者，可考虑停用锂盐，和/或换用另一种心境稳定剂。对于Li-NDI患者，超说明书使用阿米洛利可能有效。

文献索引：T.S.Schoot,T.H.J.MolmansandK.P.Grootensetal.,Systematicreviewandpracticalguidelineforthepreventionandmanagementoftherenalsideeffectsoflithiumtherapy,EuropeanNeuropsychopharmacology,







































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